Artykuł w ujęciu medycznym poparty badaniami pubmed.
Mechanizm działania CBD i CBG poprzez receptory układu endokannabinoidowego – ujęcie medyczne
Układ endokannabinoidowy (ECS, endocannabinoid system) stanowi złożony system sygnalizacyjny uczestniczący w regulacji homeostazy organizmu, modulacji neuroprzekaźnictwa, odpowiedzi immunologicznej, percepcji bólu, neuroprotekcji oraz procesów metabolicznych.
Głównymi elementami ECS są:
Receptory kannabinoidowe:
- CB1 receptor
- CB2 receptor
Endokannabinoidy:
- anandamid (AEA)
- 2-arachidonoiloglicerol (2-AG)
Enzymy degradujące:
- FAAH (fatty acid amide hydrolase)
- MAGL (monoacylglycerol lipase)
W przeciwieństwie do Δ9-THC, zarówno kannabidiol (CBD), jak i kannabigerol (CBG) wykazują ograniczone działanie psychoaktywne, jednak ich farmakologia jest wysoce plejotropowa i obejmuje interakcje z licznymi receptorami błonowymi, kanałami jonowymi oraz receptorami jądrowymi.
CBD – mechanizm działania receptorowego
1. Receptory CB1 i CB2
CBD wykazuje relatywnie niskie powinowactwo ortosteryczne do receptorów CB1 i CB2, jednak wpływa na ich aktywność poprzez mechanizmy allosteryczne i pośrednie.
Receptor CB1
CB1 receptor jest receptorem sprzężonym z białkiem Gi/o, zlokalizowanym głównie w:
- korze mózgu,
- hipokampie,
- jądrze półleżącym,
- móżdżku,
- zwojach podstawy.
Aktywacja CB1 prowadzi do:
- hamowania cyklazy adenylanowej,
- spadku stężenia cAMP,
- zahamowania napływu jonów Ca²⁺,
- zwiększenia przewodnictwa K⁺,
- zmniejszenia uwalniania glutaminianu i GABA.
CBD działa jako:
- ujemny modulator allosteryczny CB1 (negative allosteric modulator, NAM),
- zmniejsza efektywność agonistów CB1, w tym THC,
- redukuje nadmierną aktywację dopaminergiczną indukowaną THC.
Mechanizm ten tłumaczy częściowo:
- działanie przeciwlękowe,
- przeciwpsychotyczne,
- neuroprotekcyjne CBD.
Receptor CB2
CB2 receptor występuje głównie na:
- komórkach układu immunologicznego,
- mikrogleju,
- limfocytach,
- makrofagach.
CBD moduluje CB2 pośrednio, wpływając na:
- hamowanie wydzielania cytokin prozapalnych:
- TNF-α,
- IL-1β,
- IL-6,
- redukcję aktywacji mikrogleju,
- ograniczenie stresu oksydacyjnego.
Efektem jest działanie:
- neuroprotekcyjne.
- przeciwzapalne,
- immunomodulujące,
Inhibicja FAAH i wzrost anandamidu
CBD hamuje aktywność enzymu:
- FAAH
FAAH odpowiada za degradację anandamidu (AEA). Inhibicja FAAH prowadzi do:
- wzrostu stężenia AEA,
- wydłużenia czasu aktywacji receptorów CB1 i CB2,
- nasilonej sygnalizacji endokannabinoidowej.
Klinicznie skutkuje to:
- działaniem anksjolitycznym,
- przeciwbólowym,
- przeciwdrgawkowym,
- stabilizacją nastroju.
W badaniach wykazano korelację pomiędzy wzrostem poziomu anandamidu a poprawą objawów psychotycznych u pacjentów ze schizofrenią leczonych CBD.
Receptor serotoninowy 5-HT1A
Jednym z najważniejszych mechanizmów działania CBD jest aktywacja:
- 5-HT1A receptor
CBD działa jako częściowy agonista 5-HT1A, co prowadzi do:
- zahamowania nadmiernej aktywności neuronów serotoninergicznych,
- zmniejszenia uwalniania glutaminianu,
- redukcji aktywacji osi HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal axis).
Konsekwencją jest:
- efekt przeciwlękowy,
- przeciwdepresyjny,
- przeciwwymiotny,
- neuroprotekcyjny.
Mechanizm 5-HT1A uznawany jest obecnie za jeden z głównych mediatorów efektów psychiatrycznych CBD.
Kanały TRPV1
CBD aktywuje:
- TRPV1
TRPV1 jest nieselektywnym kanałem wapniowym uczestniczącym w:
- transmisji bólu,
- neurozapaleniu,
- regulacji temperatury.
Początkowa aktywacja TRPV1 zwiększa napływ Ca²⁺, jednak przewlekła stymulacja prowadzi do:
- desensytyzacji receptora,
- zmniejszenia przewodzenia bodźców bólowych,
- efektu przeciwzapalnego.
Mechanizm ten przypomina działanie kapsaicyny.
Receptor GPR55
CBD antagonizuje:
- GPR55
GPR55 określany jest czasem jako „potencjalny receptor kannabinoidowy typu 3”.
Aktywacja GPR55 zwiększa:
- pobudliwość neuronalną,
- uwalnianie Ca²⁺,
- procesy prozapalne.
Antagonizm CBD wobec GPR55 odpowiada za:
- działanie przeciwdrgawkowe,
- neuroprotekcyjne,
- przeciwnowotworowe.
Receptor PPAR-γ
CBD aktywuje receptor jądrowy:
- PPAR-gamma
Aktywacja PPAR-γ wpływa na:
- ekspresję genów przeciwzapalnych,
- metabolizm lipidów,
- insulinowrażliwość,
- hamowanie stresu oksydacyjnego.
Znaczenie kliniczne:
- potencjalne działanie przeciwmiażdżycowe
- neuroprotekcyjne
- przeciwfibrotyczne
- przeciwnowotworowe.
CBG – mechanizm działania receptorowego
Charakterystyka
Kannabigerol (CBG) jest prekursorem biosyntetycznym:
- THC,
- CBD,
- CBC.
CBG wykazuje bardziej bezpośrednie oddziaływanie na receptory kannabinoidowe niż CBD.
1. CBG a receptory CB1 i CB2
CBG działa jako:
- częściowy agonista CB1,
- częściowy agonista CB2.
Efekty obejmują:
- modulację neuroprzekaźnictwa,
- działanie przeciwbólowe,
- działanie przeciwzapalne,
- neuroprotekcję.
CBG wykazuje mniejsze powinowactwo psychoaktywne niż THC mimo aktywności wobec CB1.
2. Receptory α2-adrenergiczne
CBG jest agonistą:
- Alpha-2 adrenergic receptor
Prowadzi to do:
- zmniejszenia uwalniania noradrenaliny,
- działania uspokajającego,
- redukcji pobudliwości neuronów.
Mechanizm ten może mieć znaczenie w terapii:
- bólu neuropatycznego
- stanów lękowych
- nadpobudliwości autonomicznej
3. Antagonizm 5-HT1A
W przeciwieństwie do CBD, CBG może działać jako funkcjonalny antagonista:
- 5-HT1A receptor
Może to częściowo tłumaczyć:
- odmienny profil psychotropowy,
- potencjalne działanie prokognitywne,
- mniejsze właściwości anksjolityczne niż CBD.
4. Kanały TRP
CBG oddziałuje z:
- TRPV1,
- TRPA1,
- TRPM8.
W szczególności antagonizm wobec TRPM8 może mieć znaczenie przeciwnowotworowe, zwłaszcza w nowotworach prostaty.
Znaczenie kliniczne modulacji ECS przez CBD i CBG
Wpływ CBD i CBG na ECS może mieć potencjalne zastosowanie w:
- padaczce lekoopornej,
- zaburzeniach lękowych,
- schizofrenii,
- chorobach neurodegeneracyjnych,
- bólu neuropatycznym,
- chorobach zapalnych jelit,
- stwardnieniu rozsianym,
- chorobie Parkinsona,
- chorobie Alzheimera.
Najsilniejsze dowody kliniczne dotyczą obecnie CBD w leczeniu wybranych postaci padaczki lekoopornej.
Wnioski
CBD i CBG wykazują wielokierunkowe działanie farmakologiczne poprzez modulację receptorów układu endokannabinoidowego oraz receptorów pozakannabinoidowych.
CBD działa głównie pośrednio poprzez:
- modulację allosteryczną CB1,
- wzrost poziomu anandamidu,
- aktywację 5-HT1A,
- aktywację TRPV1,
- antagonizm GPR55,
- aktywację PPAR-γ.
CBG wykazuje bardziej bezpośrednie działanie receptorowe, obejmujące:
- częściowy agonizm CB1/CB2,
- agonizm receptorów α2-adrenergicznych,
- modulację kanałów TRP.
Plejotropowość obu związków sprawia, że stanowią one interesujący kierunek badań w neurologii, psychiatrii, immunologii i medycynie bólu, jednak wiele mechanizmów pozostaje nadal nie w pełni wyjaśnionych na poziomie klinicznym.
Wybrane publikacje PubMed
- PubMed – A narrative review of molecular mechanism and therapeutic effect of cannabidiol (CBD)
- PubMed – The (Poly)Pharmacology of Cannabidiol in Neurological and Neuropsychiatric Disorders
- PubMed – CBD and the 5-HT1A receptor: A medicinal and pharmacological review
- PMC – Molecular and Cellular Mechanisms of Action of Cannabidiol
- PMC – Cannabidiol: Pharmacology and Therapeutic Targets
